מרחב נגב מרכזי משתרע מאזור עין גדי ועד היישוב ספיר בערבה, וכולל את היישובים: דימונה, ירוחם, ערד, מצפה רמון, כסייפה, ערערה בנגב והפזורה הבדואית. זאת, לצד מושבים בערבה והקיבוצים משאבי שדה ורביבים.
במרחב מאורגנים עובדות ועובדים ברשויות מקומיות, בכ-20 בתי מלון, במפעלים כימיים גדולים, מפעלי טקסטיל, מזון, פרמצבטיקה, מתכת, זכוכית ועוד. ברוב המפעלים ישנם ועדי עובדים והסכמי עבודה קיבוציים מיוחדים. ההסתדרות במרחב נגב מרכזי פועלת כל העת לשיפור תנאי התעסוקה, השכר והרווחה של העובדים במקומות עבודה אלו. אחד האתגרים באזור זה הוא שמירה על המשך פעילותם של מקומות עבודה ושל מפעלים.
בין מטרות המרחב: הגנה על זכויות העובדים, צירוף מקומות עבודה וחברים חדשים להסתדרות, התמקצעות של העובדים המאוגדים באמצעות קורסים, והקמת ועדים במקומות עבודה הלא מאורגנים.